1840年鸦片战争前夕，理雅各随一批英国新教传教士踏上了漂往东南亚的海上旅途，先是在马来西亚和马六甲任英华书院院长，并于1843年随该书院迁往香港。翌年创建了基督教佑宁堂，并在该堂任牧师。此时，他有了充足的时间和条件学习汉语，深研中国文化。当他用刚刚熟悉的汉语阅读了孔子的《论语》后，就决心把中国所有的儒学经典和优秀的古典文学作品译成英文，将这些凝聚东方学术思想的著作介绍给西方学者和传教士。此后，日复一日，他一边研习中国典籍，一边从事翻译。同时还兼任教会学校英华书院的院长。至1861年他的第一卷包括《论语》、《大学》、《中庸》等几部典籍的《中国经典》，在威廉·渣甸和一些鸦片商人的赞助下正式出版，从而开创了世界文化交流史上东学西渐的先河。
为了出版这部译作，理雅各花费了整整18年时间。然而他已开始意识到，未来的路还很长，仅凭个人力量去完成对中国古代文化的系统介绍是非常困难的。因此他聘请了一些中国人帮助工作，当中来自上海的西学学者王韬名气最大。他俩自1863年起共同合作，由王对中文书的难点进行注释解答，再经他之手形成西文文字。在长达20年的时间里，两人配合得相当默契，即使在1867－1870年他回英国休假时，这种合作也没间断过。此间经两人之手翻译出版的有《书经》、《竹书纪年》、《春秋》、《左传》和《礼记》等书。
到1872年止，理雅各的译作已出版了4卷。1873年，他从香港出发，遍游了中国的文化古迹，到过江南各省，并特意去了山东曲阜参拜了孔庙，因为《论语》是他认真读过的第一部中国古典。同年底离开中国回英国定居。
回国后，因受理雅各所翻译的几卷《中国经典》的影响，牛津大学专门设立了汉学讲座，并破例聘请他担任该校的首位中文教授。从此除教学外，他几乎把全部精力都用于汉学研究。并将中国的《四书》、《五经》全部译成英文，共28卷。同时还写了大量研究著作，如《法显行传》、《离骚及其作者》、《中国古代文明》、《基督教与儒教之比较》和《道教论》等，对汉学在英国及西方的兴起极有影响。
理雅各作为教育家，曾在香港创建了多所教会学校，其中包括英华书院。他还是中央书院（皇仁书院的前身）的倡办人。在港期间，他致力于发展小学教育，推行中、英文双语教学，为香港的教育制度奠定了基础。此外，他和太平天国领袖洪仁玕有过一段友谊。1854－1858年洪在香港曾为基督教会做事，与他时有往来，并研读了许多有关西学的书籍，对西方文明有相当的了解。这些西学知识对他后来的行动产生了很大影响。他上呈洪秀全的治国方略《资政新篇》，就是一部具有近代资本主义色彩的纲领，在中国历史上有着极其重要的地位。
1892年11月29日，理雅各以76岁高龄辞别人世。他毕生深研中国文化并传入西方，所有译作极受西方汉学家和学者们的推崇，被誉为有史以来西方汉学研究工作上最伟大的贡献。他也成为东西方文化交流史中最令人难忘的重要人物之一。
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